La sumoilazione è il principale meccanismo
regolatore dell’α-sinucleina
ROBERTO COLONNA & DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 02 dicembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sumoilazione è una modificazione proteica post-traduzionale che
agisce quale meccanismo di regolazione della funzione e della localizzazione di
molti tipi di proteine e consiste nell’aggiunta reversibile a tali molecole,
mediante legame covalente, di piccole proteine simili all’ubiquitina e perciò dette SUMO (da small ubiquitin-like modifier). Un gruppo di ricerca biochimica
israeliano guidato da Simone Engelender ha scoperto che la “SUMOilazione” è il
principale regolatore del destino dell’α-sinucleina e della sua
aggregazione patologica.
La sumoilazione promuove
l’accumulo di α-sinucleina controbilanciando l’ubiquitinazione e inibendo
la sua degradazione, e direttamente causa l’aggregazione di α-sinucleina in vitro e nelle cellule, con effetti
molto più pronunciati nei mutanti patologici della proteina. In proposito,
l’aspetto più rilevante messo in luce dalla ricerca è che i livelli di
α-sinucleina sumoilata e le molecole costituenti l’apparato della
sumoilazione erano di molte volte maggiori, rispetto alle condizioni
fisiologiche, nel cervello delle persone affette da malattia di Parkinson, e
sono presenti con grande evidenza negli inclusi cellulari noti come corpi di Lewy. Lo studio di Ruth Rott,
Simone Engelender e colleghi indica un ruolo preminente della sumoilazione nei
processi di aggregazione patologica dell’α-sinucleina e nella formazione
dei corpi di Lewy, elemento istopatologico distintivo delle malattie
neurodegenerative dette appunto “a corpi di Lewy”.
Oltre l’interesse generale per
la definizione di questo meccanismo patologico, lo studio qui recensito suggerisce
l’impiego di bloccanti della sumoilazione quale nuova strategia terapeutica per
prevenire l’accumulo di intracellulare di α-sinucleina, l’aggregazione e
la diffusione della patologia del Parkinson.
(Rott R., et al., SUMOylation and ubiquitination
reciprocally regulate α-synuclein degradation and pathological aggregation. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:
10.1073/pnas.1704351114, 2017).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Biochemistry, Rappaport Faculty of Medicine and
Research Institute, Technion-Israel Institute of
Technology, Haifa (Israele); Reta
Lila Weston Institute of Neurological Studies, University College London
Institute of Neurology, London (Regno Unito).
[Presentato da Gregg L. Semenza, Johns Hopkins School of
Medicine, Baltimore, MD (USA)].
Dieci anni or sono, in un
nostro articolo che recensiva un lavoro pubblicato su Nature, nel quale si dimostrava la funzione di regolazione delle
sinapsi dipendenti dai recettori KA da parte della sumoilazione, così si
descriveva questo processo: “La sumoilazione è una modificazione
post-traduzionale che media vari processi come la localizzazione nucleare,
l’interazione proteina-proteina e la repressione trascrizionale. Consiste nel
legame covalente, a varie proteine nucleari e di membrana, di macromolecole
polipeptidiche dette small
ubiquitin-related modifier (SUMO, da cui “sumoilazione”) e distinte in
SUMO1, SUMO2 e SUMO3. Non è ancora possibile definire un ruolo generale per
questo processo, tuttavia si ritiene svolga una funzione regolatrice, ed è
stato ipotizzato che intervenga nel traffico dei KAR”[1].
L’accumulo di
α-sinucleina è un contrassegno patologico della malattia di Parkinson e di
altre patologie neurodegenerative comprese nella denominazione di sinucleinopatie. Come è noto,
l’α-sinucleina è ubiquitinata per essere sottoposta ai processi di degradazione
proteasomica o lisosomiale. Ruth Rott e colleghi identificano la sumoilazione
come un importante meccanismo che contrasta l’ubiquitinazione attuata da
differenti E3 ubiquitin-ligasi e regola la degradazione dell’α-sinucleina.
I ricercatori riportano che
PIAS2 promuove la sumoilazione dell’α-sinucleina, determinando un
decremento dell’ubiquitinazione della stessa proteina da parte di SIAH e Nedd4
ubiquitin-ligasi, e causando il suo accumulo con la conseguente aggregazione in
complessi che danno luogo alle inclusioni cellulari. Tutto ciò si associava ad
un aumento del rilascio di α-sinucleina da parte delle cellule. È stato
sperimentato un inibitore di SUMO E1, l’acido gingkolico, con il risultato di
ottenere una riduzione dei livelli di α-sinucleina alleviando l’inibizione
esercitata sulla degradazione proteasomale dell’α-sinucleina.
Le verifiche sperimentali
hanno dimostrato che i mutanti patologici dell’α-sinucleina vanno incontro
ad una sumoilazione maggiore di quella che ordinariamente si registra per le
proteine non mutate; tale differenza è associata con una più marcata tendenza
all’aggregazione dei monomeri e allo sviluppo di corpi inclusi. Nei cervelli di
persone affette da malattia di Parkinson, i ricercatori hanno rilevato un
marcato incremento nell’espressione di PIAS2, insieme con α-sinucleina
sumoilata. Tale rilievo suggerisce un meccanismo causale sottostante la regolazione
verso l’alto della sumoilazione dell’α-sinucleina in condizioni
patologiche.
Ruth Rott e colleghi hanno poi
riscontrato una proporzione significativa di corpi di Lewy nei neuroni della substantia nigra mesencefalica
contenenti SUMO1 e PIAS2. Le nostre osservazioni suggeriscono che la
sumoilazione dell’α-sinucleina da parte di PIAS2 promuove l’aggregazione
della proteina mediante due meccanismi che si rinforzano mutuamente: 1) il
primo ha un diretto effetto pre-aggregativo sull’α-sinucleina; 2) la sumoilazione
facilita l’aggregazione, bloccando le sue vie di degradazione
ubiquitina-dipendenti e promuovendo l’accumulo.
Su questa base si può
affermare che, nella malattia di Parkinson, l’impiego di inibitori della sumoilazione
dell’α-sinucleina può fornire una strategia per ridurre i livelli della
proteina e, conseguentemente, la probabilità di formazione degli aggregati.
Gli autori della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invitano alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.